DOENÇAS GENÉTICAS

A genética é um dos ramos da ciência que mais se desenvolveu nos últimos tempos. Esta oferece-nos um panorama da transmissão e do trabalho dos genes no funcionamento de um organismo. Esta fortemente relacionada com todos os aspectos do desenvolvimento humano e da sua saúde, assim como explica e estuda a sua importância para um diverso leque de fenômenos patológicos. Hoje em dia não se pode falar na compreensão de um organismo e das suas doenças sem primeiro se conhecer a fundo a genética desse mesmo ser e as suas metodologias. Sendo essencial para o conhecimento das doenças, é também muito importante no desenvolvimento e modo de aplicação de uma cura. ”Conhecer e compreender os nossos genes é uma etapa primordial para o tratamento de doenças que, primariamente e mesmo secundariamente, sejam decorrentes de alterações genéticas”.

Doenças genéticas

É importante que as pessoas compreendam que doença genética não é sinónimo de doença hereditária. Doença genética é todo e qualquer distúrbio que afecte o nosso material genético. Portanto, qualquer doença não infecciosa, não contagiosa que afecte o material genético, em maior ou menor escala, é uma doença genética. Cancro, por exemplo, é uma doença genética, assim como hipertensão, diabetes e obesidade.

Algumas características genéticas dependem não só dos genes, mas também de ambiente favorável para manifestar-se. Outras, como as hereditárias, dependem só dos genes. Os genes são a informação química herdada dos nossos pais no momento da concepção. Determinam a nossa constituição biológica. São eles que nos formam similares com os nossos pais e controlam o nosso crescimento e a nossa aparência. Também determinam a nossa resistência a determinadas doenças ou predisposição em relação a outras.

Hoje, inúmeras doenças são diagnosticadas por um estudo simples de ADN. Cada vez mais uma gotinha de sangue basta para fazer o diagnóstico de doenças o que torna desnecessária a indicação de exames invasivos.

Devido à sua raridade, gravidade e diversidade, as doenças genéticas constituem um importante problema de saúde pública, se bem que sem o adequado reconhecimento social. Estima-se que cerca de 5 por cento da população europeia esteja afectada de uma doença genética o que, em Portugal, significa mais de 500 mil pessoas.

Actualmente, o Departamento de Genética ocupa-se do estudo de mais de 50 doenças genéticas, mas como uma única doença genéticas é o resultado de um único gene transformado, estima-se haver cerca de 4000 doenças genéticas únicas, doenças que é necessário haver cura.

Fig.1) Apesar da maioria das características das entidades biológicas serem genéticas e hereditárias (centro), há características que são apenas hereditárias (esquerda), ou que são apenas genéticas (direita).

Mecanismos de transmissão

Cada indivíduo é portador de genes defeituosos. Podemos descrever, por isso, vários mecanismos pelos quais os defeitos genéticos serão transmitidos de geração em geração:

1. Um único gene está alterado:

. Herança autossómica dominante, em que a característica é transmitida por um progenitor e da geração anterior;

. Herança recessiva, quando ambos os progenitores não foram afectados;

. Herança de ligação sexual ou ligado ao cromossoma X, em que o gene em causa é tido por relacionado com o cromossoma X.

Fig.2) O cromossoma X contém, por vezes, um único gene alterado, que leva à herança de ligação sexual.

2. Uma herança de padrão multifactorial. Vários genes ou vários cromossomas interagem entre si. Influências desconhecidas do meio envolvente poderão contribuir para a expressão ou características físicas do gene.

Fig.3) A herança de padrão multifactorial leva a deformações no corpo.

3. Reagrupamento de cromossomas, supressão ou duplicação. Cada um de nós tem 46 cromossomas organizados em 23 pares, numerados de 1 a 22. O vigésimo terceiro par distingue homens e mulheres. O sexo feminino tem dois cromossomas X, e o sexo masculino tem um cromossoma X e um cromossoma Y.

Fig.4) Diferentes pares de cromossomas.

Prevenção

O diagnóstico genético é uma das possibilidades do acompanhamento pré-natal, capaz de identificar e mapear os cromossomas do feto, a fim de detectar alterações que possam originar mais formações estruturais do bebé, assim como doenças genéticas mais raras.

Actualmente já existem vários testes genéticos capazes de predizer com facilidade a incidência de desordens causadas por um só gene. No entanto, são poucos os testes para doenças causadas por mutações em vários genes ou patologias provocadas pela interacção dos genes de um indivíduo e o seu estilo de vida e/ou ambiente. Nestes casos, a estimativa de risco é variável de indivíduo para indivíduo e mais difícil de prever.

O rastreio, seja qual for o teste usado nunca poderá garantir a fiabilidade total do resultado: a identificação de todos os indivíduos que têm a doença (verdadeiros positivos) ou dos que não têm (verdadeiros negativos). Da mesma forma que um resultado falso positivo poderá levar ao abortamento de um feto normal ou um falso negativo ao nascimento de uma criança afectada. Este tipo de erros pode conduzir a traumas e consequências irreversíveis.

O rastreio genético envolve a análise do ADN, normalmente a partir de uma amostra de sangue. Por vezes, uma única mutação pode provocar uma doença, mas a grande maioria das doenças genéticas são provocadas por uma combinação de factores genéticos e ambientais.

Actualmente, existem 5 grandes tipos de testes genéticos:

Distúrbio	Incidência	Herança
Fibrose cística	1 em 2.500 indivíduos da raça branca	Recessiva
Hiperplasia adrenal congénita	1 em 10.000	Recessiva
Distrofia muscular de Duchenne	1 em 3.300 nascimentos do sexo masculino	Ligada ao cromossoma X
Hemofilia A	1 em 8.500 nascimentos do sexo masculino	Ligada ao cromossoma X
Alfa e beta-talassemia	Presente na maioria das populações	Recessiva

Doença de Huntington	de 4 a 7 em 100.000	Dominante
Doença renal policística (tipo adulto)	1 em 3.000 por diagnóstico clínico	Dominante
Anemia falciforme	1 em 400 indivíduos da raça negra nos Estados Unidos	Recessiva
Doença de Tay-Sachs (gangliosidose GM2)	1 em 3.600 judeus Ashkenazi e franco-canadianos; 1 em 400.000 em outras populações	Recessiva

Tab.1) Alguns distúrbios genéticos que podem ser detectados antes do nascimento.

Tipos de doenças genéticas

Síndrome de Ehlers-Danlos

Síndrome de Ehlers-Danlos é a designação atribuída a uma doença congénita pouco comum e de difícil diagnóstico que se caracteriza pelo aumento da mobilidade articular e da elasticidade da pele (tecidos conjuntivos). Esta mobilidade anormal tem diferentes implicações no organismo, implicações cuja severidade varia desde a “simples” mobilidade articular e cutânea até a problemas cardíacos e rompimento do baço. Deve o seu nome a Ehlers que descreveu a hipermobilidade articular em 1901 e a Danlos que por sua vez descreveu a fragilidade cutânea em 1908.

Características

Além das já referidas, é possível identificar outras características que possibilitam identificar esta síndrome. No entanto estes factores estão presentes num número elevado de outras doenças. Como tal, o diagnóstico deve ser baseado em dados clínicos mais específicos:

. Viragem fácil das pálpebras superiores;

. Capacidade de tocar no nariz com a língua;

. Formação fácil de equimoses e a presença de cicatrizes devido à fragilidade cutânea e dobrar passivamente o punho e polegar até ao antebraço;

. Possibilidade de chegar ao umbigo com o braço por trás das costas e de dobrar passivamente o punho e polegar até ao antebraço.

Fig.5) Um sofredor desta síndrome contém uma grande elasticidade da pele.

Tratamento e prevenção de complicações

O parto de uma grávida com o síndrome de Ehlers-Danlos deve ser planeado adequadamente, visto poder correr o risco de hemorragia e lacerações graves na sequência de uma episiotomia.

Sendo a hereditariedade autossómica dominante, o risco do feto ser afectado é de 50%, o que acarreta uma maior probabilidade de parto prematuro. É também necessário realizar um exame cuidado e pormenorizado do recém-nascido. A elasticidade cutânea e a laxidez articular exagerados sugerem este diagnóstico.

As avaliações oftalmológicas e cardíacas podem contribuir para esclarecer o diagnóstico e devem ser realizadas periodicamente nos casos confirmados. A fragilidade das gengivas e a hipotonia podem levar a dificuldades alimentares. Na adolescência e na idade adulta, as medidas preventivas devem monitorizar os sistemas já referidos e ser complementadas com os exames considerados necessários pela clínica. Os desportos de contacto devem ser, logicamente, evitados.

Porfiria

Porfiria é um grupo de distúrbios herdados ou adquiridos que envolvem certas enzimas participantes do processo de síntese do heme. O seu nome deriva da palavra grega porphura, que significa “pigmento roxo”, sendo uma clara referencia à coloração arroxeada dos fluidos corporais dos pacientes durante um ataque. Nos humanos, as porfirinas são os principais precursores do heme, um componente essencial da hemoglobina, mioglobina e cito cromos. 

A síntese do heme dá se em dois locais distintos da célula e envolve oito enzimas. Ela começa na mitocondria, onde actua a primeira enzima, prossegue no citoplasma, onde actuam quatro enzimas, e volta para a mitocondria, onde é encerrada, actuando as três últimas enzimas.

As porfirias são causadas por deficiências funcionais ou quantitativas de qualquer uma das enzimas que participam do processo de síntese do heme. A síntese do heme provoca o aumento de um dos seus precursores, as porfirinas, que são tóxicas em altas concentrações nos tecidos. A produção diminuída de heme não é um grande problema, pois mesmo uma actividade enzimática pequena pode levar à produção de heme suficiente. Características bioquímicas desses intermediários e o local da sua produção, determinarão em que tecido serão acumulados, se são fotossensíveis e como serão excretados (na urina ou nas fezes).

Fig.6) Consequência da porfiria.

Tipos de porfiria

Porfiria Cutânea

Apresenta-se clinicamente como uma hipersensibilidade da pele à luz, levando à formação de lesões, cicatrização e desfiguração.

Porfiria aguda

Afecta primariamente o sistema nervoso central, resultando em dores abdominais, vómitos, convulsões e distúrbios mentais, incluindo alucinações, depressão, paranóia e ansiedade.

Tratamento

Carboidratos e heme

Uma dieta rica em carboidratos é geralmente recomendada; em ataques severos, infusão de solução hipertónica de glicose (até de 50%) é iniciada, o que pode interromper a crise ou auxiliar na recuperação

Factores precipitantes

Se o ataque foi causado por drogas, a descontinuação do uso destas substâncias é essencial

Controle dos sintomas

A dor é extremamente severa, frequentemente fora de proporção aos sinais físicos, e quase sempre requer o uso de opiáceos para reduzi-la a níveis toleráveis. A dor deve ser tratada tão cedo quanto medicamente possível devido à sua severidade

Identificação precoce

Pacientes com histórico de porfiria aguda são recomendados a usar um bracelete de alerta ou outra identificação o tempo inteiro para o caso de desenvolverem sintomas: já que talvez eles não possam explicar aos profissionais da saúde sobre sua condição e o fato de que algumas drogas são absolutamente contra-indicadas

Tratamento hormonal

As flutuações hormonais que contribuem para os ataques cíclicos em mulheres têm sido tratadas com contraceptivos orais que "desligam" os ciclos menstruais.

Progeria

Progeria (do grego geras, “velhice”) é uma doença genética da infância extremamente rara, caracterizada por um dramático envelhecimento prematuro. Estima-se que afecta um de cada 8 milhões de recém-nascidos forma mais severa desta doença é a chamada síndrome de Hutchinson-Gilford nomeada assim em honra de Jonathan Hutchinson, quem foi o primeiro em descrevê-la em 1886 e de Hastings Gilford quem realizou diferentes estudos a respeito de seu desenvolvimento e características em 1904.

Características clínicas

. Baixa estatura

. Pele seca e enrugada

. Calvície prematura

. Cabelos brancos na infância

. Olhos proeminentes

. Crânio de grande tamanho

. Veias cranianas sobressalentes

. Ausência de sobrancelhas e pestanas

. Nariz grande e com forma de bico

. Problemas cardíacos

. Peito estreito, com costelas marcadas

. Extremidades finas e esqueléticas

. Estreitamento das artérias coronárias

. Articulações grandes e rígidas

. Manchas na pele semelhantes às da velhice por mau metabolismo da melanina

. Presença de doenças degenerativas como a artrite, próprias da velhice

. Morte natural ocorre até os 20 anos.

A progeria produz-se por mutações na lâmina A com as quais geram uma laminação alternativa que leva à produção de uma proteína imatura similar à prelamina A. As células apresentam um núcleo com alterações estruturais (herniações e lóbulos) bem como defeitos na organização da heterocromatina. Molecularmente apresentam um defeito no mecanismo de reparo do ADN como consequência do rompimento da dupla hélice.

Fig.7) A velhice na infância é o principal efeito deste tipo de doença.

Síndrome de Turner

A  Síndrome de Turner é uma má formação ao nível dos cromossomas que afecta aproximadamente 1 em cada 2500 recém-nascidos. Esta está relacionada com a presença de um cromossoma X aberrante ou ausente. Afectando só o sexo feminino, os bebés com este Síndrome são identificados aquando nascimento (os bebés têm, muitas vezes, edemas no dorso do pé), ou mesmo antes da puberdade por causa de certas características particulares. Características essas como baixa estatura, tendência a obesidade, amenorreia, ausência do desenvolvimento das características sexuais secundárias, pescoço pregueado, tórax largo com mamilos amplamente espaçados e uma frequência elevada de anomalias renais e cardiovasculares, sendo esta última mais frequente na aorta.

Esta Síndrome é responsável pela ocorrência de cerca de 18% dos abortos espontâneos cromossomicamente anormais.

Embora as doentes tenham uma inteligência normal ou até acima do normal, estas podem apresentar dificuldades na aprendizagem, particularmente no cálculo matemático, visualização espacial e na coordenação motora.

As pessoas com esta síndrome manifestam uma alteração genética, em que está implícita a perda de um cromossoma X ou Y aquando da divisão celular.

O diagnóstico da Síndrome de Turner faz-se através do estudo dos cromossomas, sendo 1/3 destas doentes diagnosticadas no período neo-natal, 1/3 na infância e as restantes na adolescência. O seu diagnóstico é realizado pela observação do cariótipo, que geralmente é retirado sangue periférico. Quanto maior for contagem de células, maior é a probabilidade de identificar mosaicos. Se houver suspeita clínica e um cariótipo 46,XX localizado no sangue periférico deve-se considerar estudar outros tecidos, visando à identificação de mosaicismo. Para confirmar o resultado do diagnóstico é necessária um estudo cito genético mais aprofundado.

Fig.8) Vítima de Síndrome de Turner.

Tratamento e Prevenção

Infelizmente, enquanto doença genética, a Síndrome de Turner não tem cura, mas algumas das suas anomalias podem ser minimizadas. A baixa estatura pode ser atenuada através da administração de hormonas de crescimento, e a infertilidade com uma terapia à base de estrogénios (sendo esta também utilizada para promover o desenvolvimento das características sexuais secundárias) e recorrendo a modernas técnicas de reprodução. Técnicas estas que são usadas para ajudar mulheres com esta síndrome a engravidarem (o óvulo de uma dadora é usado para conceber um embrião, o qual será introduzido no útero da doente).  A orientação precoce para a consulta de endocrinologia é importante, visto que para além dos problemas médicos que apresentam, também estão associadas a questões comportamentais. As anomalias cardíacas podem também, em alguns casos implicar cirurgia correctiva. Outra alteração verificada com alguma frequência é o prolapso da válvula mitral. A hipertensão arterial para além de estar associada aos problemas cardíacos, pode também ser consequência da patologia renal e deve ser vigiada. As anomalias renais devem ser rastreadas, recorrendo a uma ecografia, e se for verificada a sua presença, a doente deve ser orientada para uma consulta de nefrologia. O rastreio de alterações audiovisuais e também aconselhado e deve ser efectuado.  

Para prevenir o aparecimento da Síndrome, é necessário um aconselhamento genético. O risco de recorrência da síndrome de Turner não aumenta em futuros filhos de um casal que já tenha uma filha com este síndrome. No entanto, nas mulheres férteis com a síndrome (mosaicos) existe um risco de anomalias ao nível dos cromossomas em futuros filhos e como tal deve ser proposto um diagnóstico pré-natal.

Amenorreia: Ausência de menstruação devido ao não desenvolvimento das gónadas.

Mosaicos: Pacientes com uma constituição cromossomática 45,X/46,XX. Ou seja, têm ao mesmo tempo células normais e uma alteração do cromossoma X.

Síndrome de Patau

A síndrome de Patau é uma anomalia cromossomica causada pela trissomia do cromossoma 13. Foi descoberta em 1960 por Klaus Patau observando bebés com malformações múltiplas

Tem como principal causa a não disjunção dos cromossomas durante a anáfase 1 da mitose, gerando gâmetas com 24 cromatídios. Neste caso, o gâmeta possui um par de cromossomas 13, que juntando com o cromossoma 13 do gâmeta do parceiro forma um ovo com trissomia.

Cerca de 20% dos casos resultam de uma translocação não balanceada.

Ocorre na maioria das vezes com mulheres com idade avançada 35 anos acima

Tipos de Síndromes de Patau:

Trissomia Livre:

A trissomia tem origem no óvulo feminino, pelo facto da progenitora maturar apenas um ovócito, em comparação com o progenitor, que matura milhões de espermatozóides. Gâmetas masculinos portadores de alterações numéricas cromossômicas tem menor viabilidade que gâmetas normais, sendo mínimas as possibilidades de um gâmeta masculino com 24 cromatídios fecundar um ovócito. A trissomia livre é um tipo de alteração cromossómica numérica na qual um cromossoma possui três cópias em vez de duas habituais. Dentro dos processos que determinam esta trissomia estão as não disjunções cromossómicas, o caso da síndrome de Patau.

Translocações:

São responsáveis por 20% das ocorrências da síndrome de Patau, sendo 3/4 das translocações esporádicas, e 1/4 são herdados. As translocações familiares balanceadas ou não envolvem os cromossomas do grupo D, que correspondem a formação do cromossoma 13. As pessoas normais que têm essa translocação equilibrada estão sobre risco de 5% de virem a gerar uma criança com síndrome de Patau.

Mosaicismo:

 São responsáveis por 20% das ocorrências da síndrome de Patau, sendo 3/4 das translocações esporádicas, e 1/4 são herdados. As translocações familiares balanceadas ou não envolvem os cromossomas do grupo D, que correspondem a formação do cromossoma 13. As pessoas normais que têm essa translocação equilibrada estão sobre risco de 5% de virem a gerar uma criança com síndrome de Patau.

Representa 5% das ocorrências de síndrome, sendo verificado pelo facto do afectado não possuir a anomalia cromossómica de forma detectável. São representados da seguinte maneira: 46, XX ou XY/47, XX ou XY, +13. Esta alteração pode propiciar que o afectado chegue até a idade adulta, mesmo manifestando o fenótipo.

Tratamento:

Os recém-nascidos com trissomia 13 necessitam de assistência médica desde o momento do seu nascimento. Dado que as anomalias cardíacas representam a causa principal de morte nesta doença, se colocam um problema ético de se a sua recuperação cirúrgica será viável devido ao péssimo prognóstico do quadro clínico tanto desde o ponto de vista físico como intelectual.

Para esta doença não existe tratamento generalizado nem viável. Porém, pode-se recorrer em intervenções cirúrgicas para melhorar algumas anomalias.

São várias as doenças que nos afetam e que não nos causam dor. Apenas uma pequena alteração num gene e o nosso corpo pode transformar-se. É por tudo isso que as doenças genéticas necessitam de tratamento para que a perfeição dos nossos corpos seja o fim a alcançar e que as deficiências não existam para uma vida realizada com igualdade e normalidade. Pois, respondendo aos objetivos, uma definição perfeita para doenças genéticas é todo e qualquer distúrbio que afete o nosso material genético e que seja não infecciosa e não contagiosa. Nesta vastidão de doenças genéticas há alguns tipos de doenças que se destacam pela sua frequência e pelas suas características estudadas. Todas as síndromes fazem-nos alterar tanto a estrutura do nosso corpo como a sua complexidade. Os seres humanos atingidos por estas síndromes não têm motivos para viver uma vida normal com o seu corpo defeituoso mas também a ignorância das outras pessoas para com estes doentes não os ajuda em nada. É de facto um problema na nossa sociedade que a genética se preocupa de resolver. 

Bibliografia

http://learn.genetics.utah.edu/content/disorders/whataregd/

http://pt.shvoong.com/medicine-and-health/m-genetics/1647730-doen%C3%
A7as-gen%C3%A9ticas-heredit%C3%A1rias/

http://www.ncc.up.pt/~nam/VHL/Arvore_VHL/O_que_sao_doen_c_cas_geneti.htm